Pletal 21

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Etichetta: PLETAL - cilostazolo tablet NDC (National Drug Code) - Ogni prodotto farmaco viene assegnato questo numero unico che può essere trovato sulle droghe imballaggio esterno. Codice hrefNDC (s): 59148-002-16, 59148-003-16 Packager: Otsuka Pharmaceutical l'America, Inc. Categoria: HUMAN prescrizione di droga ETICHETTA DEA Schedule: Nessuno Stato Marketing: New Drug Application Drug Information Label Aggiornato 21 Gennaio 2016 Se sei un consumatore o paziente, si prega di visitare questa versione. ATTENZIONE: Controindicato in SCOMPENSO CARDIACO PAZIENTI Pletal è controindicato nei pazienti con insufficienza cardiaca di qualsiasi gravità. Cilostazol e molti dei suoi metaboliti sono inibitori della fosfodiesterasi III. Diversi farmaci con questo effetto farmacologico hanno causato diminuzione della sopravvivenza rispetto al placebo nei pazienti con insufficienza di classe III-IV cuore. (4) Questi mette in evidenza non includono tutte le informazioni necessarie per utilizzare Pletal modo sicuro ed efficace. Vedi informazioni esaustive sulla prescrizione di Pletal. Pletal (cilostazolo) compresse per uso orale. Iniziale Stati Uniti Soddisfazione: 1999 ATTENZIONE: controindicato in pazienti con scompenso cardiaco Vedi le informazioni esaustive sulla prescrizione di boxed warning completo. Pletal è controindicato nei pazienti con insufficienza cardiaca di qualsiasi gravità. Cilostazol e molti dei suoi metaboliti sono inibitori della fosfodiesterasi III. Diversi farmaci con l'effetto farmacologico hanno causato diminuzione della sopravvivenza rispetto ai pazienti trattati con placebo con insufficienza di classe III-IV cuore. INDICAZIONI E USO Pletal è un III inibitore della fosfodiesterasi (PDE III inibitore) indicato per la riduzione dei sintomi di claudicatio intermittens, come dimostrato da un aumento della distanza a piedi (1) DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE Il dosaggio consigliato di Pletal è di 100 mg due volte al giorno assunta almeno mezz'ora prima o due ore dopo la prima colazione e cena (2.1) ridurre la dose a 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con gli inibitori del CYP3A4 come il ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, e diltiazem, o inibitori del CYP2C19, come ticlopidina, fluconazolo, e omeprazolo ( 2.2) Forme di dosaggio e punti di forza CONTROINDICAZIONI Cuore fallimento di qualsiasi gravità (4) Ipersensibilità al cilostazolo o qualsiasi componente di Pletal (4) AVVERTENZE e PRECAUZIONI Rischi di tachicardia, palpitazioni, tachiaritmia o ipotensione. I rischi di esacerbazioni di angina pectoris o infarto del miocardio nei pazienti con una storia di cardiopatia ischemica (5,1) rischio di trombocitopenia o leucopenia progressione di piastrine agranulocitosi-monitor e conta dei globuli bianchi (5.2) Evitare l'uso in pazienti con disturbi emostatici o patologica attiva sanguinamento (5.3) reazioni avverse Le reazioni avverse più comuni maggiori o uguali a 2 e almeno due volte che per il placebo nei pazienti trattati con 100 mg due volte al giorno sono mal di testa, diarrea, feci anormali, e palpitazioni (6.1) per segnalare sospette reazioni avverse, contatto Otsuka Pharmaceutical l'America, Inc. al 1-877-438-9927 o FDA al numero 1-800-FDA-1088 o www. fda. gov/medwatch. Interazione tra farmaci meno frequenti cliniche significative reazioni avverse (meno di 2) che sono stati sperimentati dai pazienti trattati con Pletal 50 mg due volte al giorno o 100 mg due volte al giorno negli studi clinici controllati otto e che si è verificato con una frequenza di 100 mg una maggiore gruppo due volte al giorno rispetto al gruppo placebo sono elencati di seguito. Organismo nel suo complesso: febbre, edema generalizzato, malessere cardiovascolare: fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, aritmia nodale, tachicardia sopraventricolare, extrasistoli ventricolari, tachicardia ventricolare digerente: anoressia, melena ematologiche e linfatico. anemia metabolico e nutrizionale: aumento della creatininemia, iperuricemia Pelle ed annessi: orticaria Sensi speciali: congiuntivite, emorragia retinica, tinnito urogenitale: frequenza urinaria 6.2 esperienza post-marketing Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Pletal. Poiché queste reazioni sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco. Patologie del sistema emolinfopoietico: anemia aplastica, granulocitopenia, pancitopenia, tendenza al sanguinamento Torsioni di punta e prolungamento dell'intervallo QTc nei pazienti con disturbi cardiaci (blocco atrioventricolare completo per esempio, insufficienza cardiaca e bradyarrythmia), angina pectoris. Gastrointestinale emorragia, vomito, flatulenza, nausea Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: dolore, dolore toracico, vampate disfunzione epatica / alterazione dei test di funzionalità epatica, disturbi ittero del sistema immunitario: anafilassi, angioedema, e glucosio ipersensibilità sangue aumenta, acido urico nel sangue sono aumentati, aumento BUN (urea nel sangue aumenta), la pressione sanguigna aumenta patologie del sistema nervoso: emorragia intracranica, emorragia cerebrale, accidente cerebrovascolare, ematoma extradurale e subdurale ematomi renali e urinarie: disturbi respiratorie, toraciche e mediastiniche: emorragia polmonare, interstiziale polmonite della cute e del tessuto sottocutaneo del tessuto sottocutaneo: emorragia, prurito, eruzioni cutanee, tra cui la sindrome di StevensJohnson, pelle eruzione da farmaco (dermatite medicamentosa), eruzione cutanea trombosi dello stent subacuta, ipertensione. 7.1 inibitori del CYP3A4 o CYP2C19 inibitori del CYP3A4 La somministrazione concomitante di forti (ad esempio ketoconazolo) e moderata (ad esempio eritromicina, diltiazem e succo di pompelmo) inibitori del CYP3A4 può aumentare l'esposizione a Pletal. Ridurre la dose di Pletal a 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con gli inibitori forti o moderati del CYP3A4 vedere Dosaggio e somministrazione (2.2) e Farmacologia Clinica (12.3). Gli inibitori di CYP2C19 Somministrazione concomitante con inibitori del CYP2C19 (ad esempio omeprazolo) aumenta l'esposizione sistemica di Pletal metaboliti attivi. Ridurre la dose di Pletal a 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con gli inibitori forti o moderati del CYP2C19 vedere Dosaggio e somministrazione (2.2) e Farmacologia Clinica (12.3). 8.1 Gravidanza Gravidanza Categoria C. Pletal ha dimostrato di essere teratogeno nei ratti a dosi che sono maggiori di 5 volte la MRHD umana su una base della superficie corporea. Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. In uno studio di tossicità sullo sviluppo ratto, la somministrazione orale di 1000 mg cilostazolo / kg / die era associato ad una riduzione del peso del feto, e l'incidenza di cardiovascolare, renale e anomalie scheletriche (setto ventricolare, arco aortico e le anomalie dell'arteria succlavia, renale dilatazione pelvica aumenta, 14 ° costola, e l'ossificazione ritardata). A questa dose, l'esposizione sistemica al cilostazolo non legato nei ratti non in gravidanza è stato di circa 5 volte l'esposizione ottenuti nell'uomo con la MRHD. Un'aumentata incidenza di difetti del setto ventricolare e ritardata ossificazione sono stati inoltre osservato a 150 mg / kg / die (5 volte la MRHD in base dell'esposizione sistemica). In uno studio tossicologico coniglio, una maggiore incidenza di ritardo di ossificazione dello sterno è stato osservato a dosi di 150 mg / kg / giorno. Nei conigli in gravidanza dato 150 mg / kg / die, l'esposizione a cilostazolo non legato era notevolmente inferiore a quello visto nel nell'uomo con la MRHD, e l'esposizione a 3,4-deidro-cilostazolo era appena rilevabile. Quando cilostazolo è stato somministrato ai ratti durante la tarda gravidanza e l'allattamento, una maggiore incidenza di nati morti e una riduzione del peso alla nascita di prole è stata osservata a dosi di 150 mg / kg / die (5 volte la MRHD in base dell'esposizione sistemica). 8.3 Infermieristica madri Trasferimento di cilostazolo nel latte è stata riportata in ratti. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte umano ea causa del rischio di reazioni avverse gravi nei bambini allattati da Pletal, interrompere l'allattamento o interrompere Pletal. 8.4 pediatrico L'uso di sicurezza e l'efficacia di Pletal in pazienti pediatrici non sono state stabilite. 8.5 Geriatric uso del numero totale di soggetti (n 2.274) in studi clinici di Pletal, 56 per cento erano di 65 anni e più, mentre il 16 per cento erano di 75 anni e più. Non sono state osservate differenze di sicurezza o efficacia tra questi soggetti e soggetti più giovani, e altre pratiche cliniche riferito non ha identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giovani, ma una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani non possono essere escluse. Gli studi di farmacocinetica non hanno rivelato alcun effetti correlati all'età sulla assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione di cilostazolo e dei suoi metaboliti. 8.6 regolazione Insufficienza epatica Non dosaggio è necessario nei pazienti con insufficienza epatica lieve. Pazienti con insufficienza epatica moderata o grave non sono stati studiati in studi clinici e le raccomandazioni di dosaggio non può essere fornita vedere Farmacologia Clinica (12.3). 8.7 regolazione Insufficienza renale Non dosaggio è necessario nei pazienti con insufficienza renale. I pazienti in dialisi non sono stati studiati, ma, è improbabile che cilostazolo può essere rimosso in modo efficace con la dialisi a causa del legame il suo alto contenuto di proteine ​​(95-98) vedi Farmacologia Clinica (12.3). Informazioni sul sovradosaggio acuto con Pletal nell'uomo è limitata. I segni ed i sintomi di un sovradosaggio acuto possono essere previsti per essere quelle di un eccessivo effetto farmacologico: forte mal di testa, diarrea, ipotensione, tachicardia, aritmie e forse cardiache. Il paziente deve essere attentamente osservato e dato trattamento di supporto. Dal momento che cilostazolo è fortemente legato alle proteine, è improbabile che possa essere rimosso in modo efficace mediante emodialisi o dialisi peritoneale. La DL50 del cilostazolo è superiore a 5 g per kg in topi e ratti e superiore a 2 g per kg nei cani. Pletal (cilostazolo) è un derivato quinolinone che inibisce la fosfodiesterasi cellulare (più specifico per fosfodiesterasi III). La formula empirica di cilostazolo è C 20 H 27 N 5 O 2. e il suo peso molecolare è 369,46. Cilostazolo è 6-4- (1-cicloesil-1 H - tetrazol-5-il) (1 H) - quinolinone butossi-3,4-diidro-2, CAS-73963-72-1. La formula di struttura: Cilostazol verifica come bianco a cristalli biancastro o come polvere cristallina che è leggermente solubile in metanolo ed etanolo, ed è praticamente insolubile in acqua, 0,1 N HCl, e 0,1 N NaOH. Pletal (cilostazolo) compresse per somministrazione orale sono disponibili in 50 mg triangolare e 100 mg rotondo, compresse debossed bianche. Ogni compressa, oltre al principio attivo, contiene i seguenti eccipienti: calcio carbossimetilcellulosa, amido di mais, idrossipropilmetilcellulosa 2910 e stearato di magnesio, cellulosa microcristallina e. 12.1 Meccanismo d'azione Pletal e molti dei suoi metaboliti inibiscono fosfodiesterasi attività III e sopprimono il degrado cAMP con un conseguente aumento di cAMP nelle piastrine e vasi sanguigni, che porta alla inibizione dell'aggregazione piastrinica e vasodilatazione, rispettivamente. Pletal inibisce reversibile l'aggregazione piastrinica indotta da una varietà di stimoli, tra cui la trombina, ADP, collagene, acido arachidonico, epinefrina, e sforzo di taglio. Cilostazol colpisce entrambi i letti vascolari e funzione cardiovascolare. Produce la dilatazione eterogeneo di letti vascolari, con una maggiore dilatazione in letti femorali che in vertebrale, carotide o arterie mesenterica superiore. arterie renali non erano sensibili agli effetti della cilostazolo. In cani o scimmie cynomolgus, cilostazolo aumenta la frequenza cardiaca, la forza contrattile del miocardio, e il flusso sanguigno coronarico e automaticità ventricolare, come ci si aspetterebbe per un III inibitore PDE. contrattilità ventricolare sinistra è stata aumentata a dosi necessarie per inibire l'aggregazione piastrinica. A-V di conduzione è stato accelerato. Negli esseri umani, la frequenza cardiaca aumentata in modo dose-proporzionale in media di 5,1 e 7,4 battiti al minuto in pazienti trattati con 50 e 100 mg due volte al giorno, rispettivamente. 12.2 effetti Farmacodinamica Cilostazols sull'aggregazione piastrinica sono stati valutati sia in soggetti sani e in pazienti con sintomi stabili di trombosi cerebrale, embolia cerebrale, attacco ischemico transitorio, o arteriosclerosi cerebrale in un range di dosi da 50 mg al giorno a 100 mg tre volte al giorno . Cilostazol significativamente inibito l'aggregazione piastrinica in maniera dose-dipendente. Gli effetti sono stati osservati già dopo 3 ore dopo la somministrazione e sono durate fino a 12 ore dopo una singola dose. In seguito a somministrazione cronica e ritiro delle cilostazolo, gli effetti sulla aggregazione piastrinica cominciarono a scemare 48 ore dopo la sospensione e restituiti al basale da 96 ore senza alcun effetto rimbalzo. Un dosaggio cilostazolo di 100 mg due volte al giorno aggregazione piastrinica costantemente inibita indotta con acido arachidonico, collagene e adenosina difosfato (ADP). Tempo di sanguinamento non è stata influenzata dalla somministrazione cilostazolo. Effetti sui lipidi plasmatici circolanti sono stati esaminati in pazienti che assumevano Pletal. Dopo 12 settimane, rispetto al placebo, Pletal 100 mg due volte al giorno ha prodotto una riduzione dei trigliceridi di 29,3 mg / dL (15) e un aumento del colesterolo HDL di 4,0 mg / dl (10). Breve termine (inferiore o uguale a 4 giorni) co-somministrazione di aspirina con Pletal aumentato l'inibizione indotta da ADP ex vivo l'aggregazione piastrinica 22 - 37 rispetto ad aspirina o Pletal solo. Breve termine (inferiore o uguale a 4 giorni) co-somministrazione di aspirina con Pletal aumentato l'inibizione della arachidonico ex vivo l'aggregazione piastrinica indotta da acido da 20 rispetto alla sola Pletal e 48 rispetto alla sola aspirina. Tuttavia, la somministrazione concomitante a breve termine di aspirina con Pletal ha avuto un impatto clinicamente significativo sulla PT, PTT, o tempo di sanguinamento rispetto alla sola aspirina. Effetti della co-somministrazione a lungo termine nella popolazione generale sono sconosciute. In otto, studi randomizzati, controllati con placebo in doppio cieco clinici, l'aspirina è stato somministrato con cilostazolo di 201 pazienti. Le dosi più frequenti e la durata media della terapia con aspirina erano 75-81 mg al giorno per 137 giorni (107 pazienti) e 325 mg al giorno per 54 giorni (85 pazienti). Non c'era apparente aumento nella frequenza di effetti avversi emorragiche nei pazienti che assumono cilostazolo e aspirina rispetto ai pazienti trattati con placebo e dosi equivalenti di aspirina. Cilostazol non ha inibito gli effetti farmacologici (PT, aPTT, tempo di sanguinamento, o l'aggregazione piastrinica) di R e S-warfarin, dopo una singola dose di 25 mg di warfarin. L'effetto di dosi multiple concomitante di warfarin e Pletal sulla farmacodinamica di entrambi i farmaci non è nota. 12.3 La farmacocinetica Pletal è assorbito dopo somministrazione orale. Un pasto ricco di grassi aumenta l'assorbimento, con un incremento di circa il 90 in C max e un aumento del 25 dell'AUC. La biodisponibilità assoluta non è nota. Cilostazol è ampiamente metabolizzato dal citocromo epatico P-450 enzimi, soprattutto 3A4, e, in misura minore, 2C19, con i metaboliti in gran parte escreto nelle urine. Due metaboliti sono attivi, con un metabolita che sembra rappresentare almeno 50 del farmacologica (inibizione PDE III) attività dopo somministrazione di Pletal. La farmacocinetica sono circa proporzionali alla dose. Cilostazol e dei suoi metaboliti attivi hanno apparente emivita di eliminazione di circa 11-13 ore. Cilostazol e dei suoi metaboliti attivi accumulare circa 2 volte con la somministrazione cronica e raggiungono i livelli ematici di stato stazionario nel giro di pochi giorni. La farmacocinetica di cilostazolo e dei suoi due principali metaboliti attivi erano simili nei soggetti sani e pazienti con claudicatio intermittente a causa di malattia arteriosa periferica (PAD). La figura 1 mostra il profilo concentrazione-tempo plasmatica media allo stato stazionario dopo dosi multiple di Pletal 100 mg due volte al giorno. Figura 1: Media concentrazione plasmatica-tempo Profilo a stato stazionario dopo multiplo Dosaggio di Pletal Cilostazol 100 mg due volte al giorno è 95-98 legato alle proteine, principalmente all'albumina. Il vincolante per 3,4-deidro-cilostazolo è 97,4 e per il 4-trans-idrossi-cilostazolo è 66. insufficienza epatica lieve non ha influenzato legame proteico. La frazione libera di cilostazolo è stata del 27 maggiore nei soggetti con insufficienza renale rispetto ai volontari sani. Lo spostamento di cilostazolo dalle proteine ​​plasmatiche di eritromicina, chinidina, warfarin, e omeprazolo non era clinicamente significativo. Cilostazol viene eliminato principalmente dagli enzimi e successiva escrezione urinaria di metaboliti. Sulla base di studi in vitro, gli isoenzimi primari coinvolti nel metabolismo cilostazols sono CYP3A4 e, in misura minore, CYP2C19. L'enzima responsabile del metabolismo di 3,4-deidro-cilostazolo, il più attivo dei metaboliti, è sconosciuta. Dopo somministrazione orale di 100 mg di cilostazolo radiomarcato, 56 del totale analiti nel plasma era cilostazolo, 15 era 3,4-deidro-cilostazolo (4-7 volte più attivo come cilostazolo), e 4 è stato di 4-trans-idrossi-cilostazolo ( 20 così attiva come cilostazolo). La via primaria di eliminazione è attraverso le urine (74), mentre il resto escreto nelle feci (20). Nessuna quantità misurabile di cilostazolo invariato è stata escreta nelle urine, e meno di 2 della dose è stata escreta come 3,4-deidro-cilostazolo. Circa 30 della dose è stata escreta nelle urine come 4-trans-idrossi-cilostazolo. Il resto è stato eliminato sotto forma di altri metaboliti, nessuno dei quali superato 5. Non c'è stata evidenza di induzione di microenzymes epatiche. Le distanze orali totali e non legati, corretti per il peso corporeo, di cilostazolo e dei suoi metaboliti non erano significativamente differenti rispetto a età (50 e 80 anni) o di genere. analisi farmacocinetica di popolazione suggerisce che il fumo è diminuita l'esposizione cilostazolo di circa 20. La farmacocinetica di cilostazolo e dei suoi metaboliti sono risultati simili in soggetti con malattia epatica lieve rispetto ai soggetti sani. Pazienti con insufficienza epatica moderata o grave non sono stati studiati. L'attività farmacologica totale di cilostazolo e dei suoi metaboliti è risultata simile in soggetti con lieve o moderata insufficienza renale e in soggetti sani. Grave insufficienza renale aumenta i livelli di metaboliti e altera legame proteico del genitore. L'attività farmacologica previsto, tuttavia, sulla base di concentrazioni plasmatiche e relativa PDE III inibiscono la potenza del farmaco progenitore e metaboliti, apparso poco è cambiato. I pazienti dializzati non sono stati studiati, ma è improbabile che cilostazolo può essere eliminato efficacemente dalla dialisi a causa del suo alto legame proteico (95 - 98). Cilostazol non sembra inibire il CYP3A4. Cilostazol non ha inibito il metabolismo di R e S-warfarin, dopo una singola dose di 25 mg di warfarin. Dosi multiple di clopidogrel non aumentano in modo significativo le concentrazioni plasmatiche allo steady-state di cilostazolo. Forti inibitori del CYP3A4 Una dose priming di ketoconazolo 400 mg (un potente inibitore del CYP3A4), è stato dato un giorno prima co-somministrazione di singole dosi di ketoconazolo 400 mg e 100 mg di cilostazolo. Questo regime ha aumentato cilostazolo C max del 94 e l'AUC del 117. Altri forti inibitori del CYP3A4, come itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, ritonavir, saquinavir, e nefazodone ci si aspetterebbe di avere un effetto simile vedere Dosaggio e somministrazione (2.2), Drug interazioni (7.1). Moderati inibitori del CYP3A4 eritromicina e altri antibiotici macrolidi. Eritromicina è un moderatamente forte inibitore del CYP3A4. La somministrazione concomitante di eritromicina 500 mg ogni 8 ore con una singola dose di cilostazolo 100 mg aumentato cilostazolo C max del 47 e l'AUC del 73. L'inibizione del metabolismo cilostazolo dalla eritromicina ha aumentato l'AUC di 4-trans-idrossi-cilostazolo del 141 vedi Dosaggio e somministrazione ( 2.2). Diltiazem 180 mg ha diminuito la clearance di cilostazolo da 30. Cilostazol C max è aumentato del 30 e l'AUC aumentato 40 vedere Dosaggio e somministrazione (2.2). Il succo di pompelmo ha aumentato la C max di cilostazolo del 50, ma non ha avuto effetto sulla AUC. Gli inibitori di CYP2C19 Omeprazolo: La somministrazione concomitante di omeprazolo non ha influenzato significativamente il metabolismo di cilostazolo, ma l'esposizione sistemica di 3,4-deidro-cilostazolo è stato aumentato del 69, probabilmente il risultato di omeprazoles potente inibizione del CYP2C19 vedere Dosaggio e somministrazione (2.2) . La somministrazione concomitante di chinidina con una singola dose di cilostazolo 100 mg non ha alterato la farmacocinetica Cilostazol. La somministrazione concomitante di lovastatina con cilostazolo diminuisce cilostazolo C ss, max e l'AUC del 15. C'è anche una diminuzione, anche se non significativa, in concentrazioni dei metaboliti Cilostazol. La somministrazione concomitante di cilostazolo con lovastatina aumenta la lovastatina e - hydroxylovastatin AUC di circa 70 e non dovrebbe essere clinicamente significativa. 13.1 Carcinogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità somministrazione alimentare di cilostazolo a ratti maschi e femmine e topi per un massimo di 104 settimane, a dosi fino a 500 mg / kg / die nei ratti e 1000 mg / kg / die nei topi, non hanno evidenziato potenziale di cancerogeni. Le dosi massime somministrate in studi sia nei ratti e topi erano, su base un'esposizione sistemica, meno l'esposizione umana alla MRHD del farmaco. Cilostazol risultato negativo in mutazione genica nei batteri, la riparazione del DNA batterico, di mammifero mutazione genica su cellule, e il mouse nel midollo osseo test di aberrazione cromosomica in vivo. E 'stato, tuttavia, associato ad un aumento significativo aberrazioni cromosomiche nel test in vitro delle cellule ovariche di criceto cinese. Cilostazol non ha influenzato la fertilità o l'accoppiamento prestazioni di ratti maschi e femmine a dosi fino a 1000 mg / kg / die. A questa dose, esposizioni sistemiche (AUC) a cilostazolo non legato erano meno di 1,5 volte nei maschi, e circa 5 volte nelle femmine, l'esposizione nell'uomo alla MRHD. 13.2 animali Tossicologia e / o Farmacologia somministrazione orale ripetuta di cilostazolo ai cani (30 o più mg / kg / die per 52 settimane, 150 o più mg / kg / giorno per 13 settimane, e 450 mg / kg / giorno per 2 settimane) , lesioni cardiovascolari prodotti che comprendevano emorragia endocardica, deposizione emosiderina e fibrosi nel ventricolo sinistro, emorragia nel giusto parete atriale, emorragia e necrosi della muscolatura liscia della parete dell'arteria coronaria, ispessimento intimale dell'arteria coronarica e arterite coronarica e periartrite. Alla dose più bassa associata a lesioni cardiovascolari nello studio di 52 settimane, l'esposizione sistemica (AUC) per cilostazolo non legato è stata inferiore a quella osservata negli uomini alla dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di 100 mg due volte al giorno. Lesioni simili sono stati riportati nei cani a seguito della somministrazione di altri agenti inotropi positivi (compresi gli inibitori della PDE III) e / o vasodilatatori. Non lesioni cardiovascolari sono stati osservati nei ratti dopo 5 o 13 settimane di somministrazione del cilostazolo a dosi fino a 1500 mg / kg / die. A questa dose, esposizioni sistemiche (AUC) a cilostazolo non legata erano solo circa 1,5 e 5 volte (ratti maschi e femmine, rispettivamente) l'esposizione vede nell'uomo alla MRHD. lesioni cardiovascolari non sono stati osservati anche in ratti dopo 52 settimane di somministrazione di cilostazolo a dosi fino a 150 mg / kg / die. A questa dose, esposizioni sistemiche (AUC) a cilostazolo non legato sono stati circa 0,5 e 5 volte (ratti maschi e femmine, rispettivamente) l'esposizione nell'uomo alla MRHD. In ratti femmina, AUC Cilostazol erano simili a 150 e 1500 mg / kg / die. lesioni cardiovascolari non sono state osservate anche nelle scimmie dopo somministrazione orale di cilostazolo per 13 settimane a dosi fino a 1800 mg / kg / die. Anche se questa dose di cilostazolo ha prodotto effetti farmacologici nelle scimmie, i livelli plasmatici Cilostazol erano inferiori a quelli osservati negli esseri umani data la MRHD, e quelli osservati in cani trattati dosi associate a lesioni cardiovascolari. La capacità di Pletal per migliorare la distanza in pazienti con stabile claudicatio intermittens è stata studiata in otto, randomizzati, controllati con placebo, in doppio cieco di 12 a 24 settimane la durata coinvolto 2.274 pazienti in trattamento con dosaggi di 50 mg due volte al giorno (N303), 100 mg due volte al giorno (n998) e placebo (n973). L'efficacia è stata determinata principalmente dalla variazione massima distanza dal basale (rispetto a cambiare il placebo) su uno dei diversi test standardizzati esercizio al treadmill. Rispetto ai pazienti trattati con placebo, i pazienti trattati con Pletal 50 o 100 mg due volte al giorno hanno manifestato miglioramenti statisticamente significativi nel camminare distanze sia per la distanza prima della comparsa del dolore claudicatio e la distanza prima che i sintomi di esercizio di limitazione sopravvenute (massimo a piedi). L'effetto di Pletal a pochi passi è stato visto come già nel primo punto di osservazione sulla terapia di due o quattro settimane. Figura 2 illustra la percentuale miglioramento medio in massima distanza, alla fine dello studio per ciascuno degli otto studi. Figura 2: percentuale media di miglioramento in massima Walking Distance a Studio finale per gli otto randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo studi clinici per i test clinici di otto, la gamma di miglioramento della massima distanza a piedi nei pazienti trattati con Pletal 100 mg due volte al giorno , espressa come variazione rispetto al basale, era da 28 a 100. i corrispondenti cambiamenti nel gruppo placebo erano 10 a 41. The Walking Impairment questionario, che è stato somministrato in sei degli otto studi clinici, valuta l'impatto di un intervento terapeutico a camminare capacità. In un'analisi combinata dei sei studi, i pazienti trattati con Pletal 100 mg due volte al giorno o 50 mg due volte al giorno hanno riportato miglioramenti nella loro velocità di piedi ea pochi passi rispetto al placebo. I miglioramenti in termini di prestazioni sono stati visti camminare nelle varie sottopopolazioni valutati, compresi quelli definiti per sesso, abitudine al fumo, il diabete mellito, la durata della malattia periferica dell'arteria, l'età e l'uso concomitante di beta-bloccanti o calcio-antagonisti. Pletal non è stato studiato nei pazienti con claudicatio rapida progressione o in pazienti con dolore alle gambe a riposo, ulcere ischemiche o cancrena. I suoi effetti a lungo termine sulla conservazione degli arti e il ricovero in ospedale non sono state valutate. Uno studio randomizzato, in doppio cieco, studio IV fase controllata con placebo è stato condotto per valutare gli effetti a lungo termine di cilostazolo, per quanto riguarda la mortalità e la sicurezza, in 1.439 pazienti con claudicatio intermittente e senza insufficienza cardiaca. Il processo interrotto precocemente a causa di difficoltà di iscrizione e un più basso tasso di mortalità complessiva del previsto. Per quanto riguarda la mortalità, il tasso di eventi osservati 36 mesi di Kaplan-Meier per le morti sul farmaco in studio con un tempo mediano di farmaco in studio di 18 mesi è stato del 5,6 (95 CI 2,8-8,4) su cilostazolo e 6.8 (95 CI 1,9 a 11.5) con placebo. Questi dati sembrano essere sufficienti per escludere un 75 aumento del rischio di mortalità in cilostazolo, che era a priori ipotesi di studio. 16.1 Come dotazione Pletal è fornito come 50 mg e 100 mg. Le compresse da 50 mg sono bianche, di forma triangolare, con impresso Pletal 50, e ha fornito in flaconi da 60 compresse (NDC 59148-003-16). Le mg 100 sono bianche, rotonde, con impresso Pletal 100, e ha fornito in flaconi da 60 compresse (NDC 59148-002-16). 16.2 compresse stoccaggio e manipolazione Conservare Pletal a 25F) Vedi USP Controlled temperatura ambiente. Informare il paziente di leggere l'etichetta del paziente approvato dalla FDA (Informazioni paziente) consigliare il paziente: per prendere Pletal almeno mezz'ora prima o due ore dopo i pasti. per discutere con il proprio medico prima di prendere qualsiasi CYP3A4 o inibitori del CYP2C19 (ad esempio omeprazolo). che gli effetti benefici di Pletal sui sintomi della claudicazione intermittente potrebbero non essere immediato. Anche se il paziente può avvertire beneficio in 2 a 4 settimane dopo l'inizio della terapia, il trattamento per un massimo di 12 settimane può essere richiesto prima che un effetto benefico è vissuto. Interrompere Pletal se i sintomi non migliorano dopo 3 mesi. OTSUKA AMERICA FARMACEUTICA, INC. Rockville, MD 20850 Otsuka Pharmaceutical CO. LTD. Tokushima 771-0182, Giappone Pletal (PLAY-Tal) compresse per uso orale Leggere questo foglietto illustrativo prima di prendere Pletal e ogni volta che si riceve una ricarica. Ci possono essere nuove informazioni. Queste informazioni non prende il posto di parlare con il medico circa la sua condizione medica o il trattamento. Qual è l'informazione più importante che dovrei sapere Pletal può causare gravi effetti collaterali: Pletal (cilostazolo) si ferma una proteina chiamata fosfodiesterasi III da lavorare. Altri farmaci simili che colpiscono questa proteina può causare la morte se si dispone già di problemi di cuore, chiamati classe 3 a 4 (III-IV) insufficienza cardiaca. Non prendere Pletal se si soffre di insufficienza cardiaca di qualsiasi tipo. Pletal è un farmaco di prescrizione usato per ridurre i sintomi della claudicatio intermittente e può aumentare la capacità di camminare distanze maggiori. Non è noto se Pletal è sicuro ed efficace per l'uso nei bambini. Come funziona Pletal lavoro miglioramento dei sintomi può verificarsi non appena 2 settimane, ma potrebbe richiedere fino a 12 settimane. Chi non dovrebbe prendere Pletal Non prendere Pletal se: avete problemi cardiaci (insufficienza cardiaca) sono allergici al cilostazolo o uno qualsiasi degli eccipienti di Pletal. Vedere la fine di questo foglio per una lista completa degli ingredienti in Pletal. Informi il medico prima di assumere questo medicinale se avete una qualsiasi di queste condizioni. Che cosa devo dire il mio medico prima di prendere Pletal Prima di prendere Pletal, informi il medico se: beve succo di pompelmo. Prendendo Pletal e bere succo di pompelmo può aumentare la quantità di Pletal causare effetti collaterali. avere altre condizioni mediche sono in stato di gravidanza o sta pianificando una gravidanza. Non è noto se Pletal danneggiare il tuo bambino non ancora nato. in periodo di allattamento o progettando di allattare al seno. Non è noto se Pletal passa nel latte materno. Tu e il tuo medico dovrebbe decidere se si prende Pletal o allattare. Si consiglia di non fare entrambe le cose. Informi il medico di tutti i farmaci che si prendono, tra prescrizione e over-the-counter medicine, vitamine e integratori a base di erbe. Chiedi al tuo medico per un elenco di questi farmaci se non si è sicuri. Si può chiedere al farmacista per un elenco di farmaci che interagiscono con Pletal. Conoscere i farmaci che si prendono. Mantenere una lista di loro per mostrare al medico e al farmacista quando si ottiene un nuovo farmaco. Come devo prendere Pletal Pletal Prendere esattamente come il medico ti dice di prenderlo. Il medico le dirà quanto Pletal a prendere e quando prenderlo. Il medico può modificare la dose, se necessario. Prendere Pletal 30 minuti prima di mangiare o 2 ore dopo aver mangiato. Quali sono i possibili effetti collaterali di Pletal possono causare gravi effetti collaterali, tra cui: problemi di cuore. Prendendo Pletal può causare ad avere problemi di cuore, tra cui un battito cardiaco accelerato, palpitazioni, battito cardiaco irregolare, e la pressione sanguigna bassa. Vedere che cosa è l'informazione più importante che dovrei sapere Pletal gravi reazioni allergiche (anafilassi, angioedema). Chiamate il vostro medico o andare al pronto soccorso dell'ospedale più vicino subito se si dispone di uno qualsiasi dei seguenti segni o sintomi di una grave reazione allergica: o gonfiore del viso, labbra, bocca e lingua o problemi respiratori o affanno cambiamenti nel vostro cellule del sangue conteggi (trombocitopenia o leucopenia). Il medico dovrebbe fare esami del sangue per controllare la conta delle cellule del sangue, mentre si prende Pletal. Gli effetti indesiderati più comuni di Pletal includono: Informi il medico se avete qualche effetto collaterale che si preoccupa o non va via. Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Pletal. Per ulteriori informazioni, si rivolga al medico o al farmacista. Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. Puoi segnalare gli effetti collaterali a FDA al numero 1-800-FDA-1088. Come devo conservare Pletal Pletal Conservare a temperatura ambiente tra i 68C). Mantenere Pletal e tutti i farmaci fuori dalla portata dei bambini. Informazioni generali circa l'uso sicuro ed efficace di Pletal. I farmaci sono talvolta prescritti per scopi diversi da quelli elencati in un foglietto illustrativo. Non usare Pletal per una condizione per la quale non è stato prescritto. Non dare Pletal ad altre persone, anche se hanno gli stessi sintomi che avete. Potrebbe essere pericoloso. Questo Informazioni paziente riassume le informazioni più importanti sul Pletal. Se desiderate maggiori informazioni, parlare con il medico. Potete chiedere al vostro farmacista o il medico per informazioni su Pletal che è scritto per gli operatori sanitari. Per ulteriori informazioni, visitare il www. otsuka-us. com o chiamare il 1-800-441-6763. Quali sono gli ingredienti di Pletal Principio attivo: Cilostazol eccipienti: calcio carbossimetilcellulosa, amido di mais, idrossipropilmetilcellulosa 2910, magnesio stearato, cellulosa microcristallina Questo Informazioni paziente è stato approvato dalla statunitense Food and Drug Administration. OTSUKA AMERICA FARMACEUTICA, INC. Rockville, MD 20850 Otsuka Pharmaceutical CO. LTD. Tokushima 771-0182, Giappone